有名な映画『バック・トゥ・ザ・フューチャー』（R・ゼメキス）が 1985 年に公開されたとき、その映画に主演した科学者ですら、これから起こる実験を想像していなかったでしょう。当時、スペインは欧州共同体に加盟したばかりで、ソ連はまだ存在していた。かなり雨が降りましたね。この時代の訪問者に分子生物学の進歩について話しても、彼らはそれが私たちの世界なのか、SF映画の中なのかわからないでしょう。ドクがデロリアンのボンネットにもたれかかるように、私もあなたを未来への旅にご招待します。
それから約 40 年が経ち、遺伝学の地平は大きく変わりました。 1985 年には、私たちが知っている最小の細菌のゲノムさえ解読できませんでしたが、 2022 年には、約 300 ユーロで 24 時間以内に解読できるようになりました。 2000 年代初頭、ヒトゲノム計画は、私たちのDNAをマッピングすること、つまり DNA を構成する各文字の順序を読み取ることによって、真の科学革命を表しました。
私たちは半世紀前に生命のアルファベット（A、C、G、T）が何であるかをすでに知っていましたが、私たちの種の本を最初のページから最後のページまで読むことにはまだ抵抗がありました。このマイルストーンは、人類を理解するための基本的な情報を提供しました。私たちは、遺伝子がいくつあるか、そしてそれらがどこに位置するかを発見しましたが、何よりも、あらゆる個人の DNA 配列を決定できる技術を開発しました。この手順は、この段落の冒頭で示した収益性のレベルに達するまで改良され、より安価になりました。
ヒトゲノムに関する世界宣言
これは現実の世界とは縁のない話題であり、象牙の塔で快適に過ごしている遺伝学者だけに関係する話題であるとは程遠く、このプロジェクトの最初の結果の発表により、慎重な分析に値するいくつかの問題が明らかになりました。たとえば、個人の配列決定により特定の種類の病気を発症するリスクが示された場合、保険を求める際に差別という形で不利に働く可能性があります。特定の手順の要件がゲノム配列の提供である場合はどうなるでしょうか?第三者による危険な使用が法的空白の影に潜み始めました。このため、ゲノム情報の使用から生じる可能性のある紛争を規制することを目的とした、ヒトゲノムと人権に関する世界宣言が起草されました。
遺伝子編集
私たちの染色体の内容を含む大規模なアトラスを構築することは、主に遺伝病の診断と治療法の開発のための生物医学の基本的な基盤となります。しかし、ヒトゲノムの配列決定は、別のツールである遺伝子編集の構築に最初の一石を投じました。
この概念は、DNA 配列を構成するヌクレオチド (文字) のいずれかを追加、削除、または置換することによって、DNA 配列の変更を可能にする一連の技術で構成されています。遺伝子編集の具体的な目的は、特定の配列を生み出す特徴、つまり表現型として知られるものを変更することです。たとえば、DNA 配列は、耳たぶの形状などの特定の特徴を決定できます。この特性は単一の遺伝子によって定義されるため、単一遺伝子性であると言われます。しかし、身長や肌の色などの他の特徴はいくつかの遺伝子に依存するため、それらは多遺伝子性であると言われます。
さて、私たちは何世紀にもわたって、DNAを直接変えることなく生物の特徴を改変してきませんでしたか?飼い主が散歩しているペットを街中で見かける、さまざまな大きさ、形、色に注目してみてください。家畜化は、種が子孫に伝わる特定の特徴を獲得したり失ったりするプロセスです。そのため、チワワとオオカミはあまり似ていません。
私たちがペットと連想する家畜化のプロセスは、牛や豚などの家畜や植物種に対しても行われています。これを達成するために、望ましい特性を持つ個体が選択され、互いに交配され、子孫の一部がこれらの特性を継承するように促されます。続いて、この特殊性を示す子孫だけが再び子孫の間で繁殖し、次世代への継承を促進します。この現象の明らかな例は、ウシの 2 つの亜種、つまり一般的なウシ ( Bos taurus)とゼブ ( Bos indicus)の間の交雑です。
その系統の中から、乳を生産するための特徴を受け継いだものを選抜し、再度交配して畜産に利用できるようにします。少しだけ注意を付け加えておきますが、この人為的選抜プロセスが家畜や農業目的で行われる場合、動物であれ植物であれ、私たちはそれを改良と呼びます。
私たちが過去何世紀にもわたって実行してきた家畜化または改善のプロセスは、本当に骨の折れる作業であることを強調しましょう。一方で、結果を検出するには、対象となる種の数世代をカバーする長期間が必要です。さらに、その過程では、最終的な特徴を満たす生物への移行において生殖目的で使用される多数の個体が関与します。現在では、以前に進めた概念である遺伝子編集のおかげで、特定の特性を生み出す DNA 配列を直接書き換えることで、これらの変更をはるかに短い期間で行うことができるようになりました。
人生の脚本を書き直す
ゲノムを記述する一連の文字は、有名な DNA の二重らせんにエンコードされています。数十年前までは、家畜化と改良が行われ、私たちは以下の要素を含む個体の生殖のみを優先していました。
彼らの DNA に関する私たちの関心のある情報。しかし、現在ではその二重らせんの文字を書き換えることができるため、情報を直接操作することができます。
配列を書き換える最初のステップは二重らせんを開くことです。この性質はすでにヌクレアーゼと呼ばれる分子を開発しているからです。これらの酵素は DNA を切断する役割を担っており、二重らせんが開くと新しい配列を導入できるようになります。ヌクレアーゼは一部の微生物に存在し、その目的は、細胞に感染したばかりの病原体の配列の破壊から DNA 自体の変異の修復まで、さまざまな目的で二重らせんを切断することです。
この目的に使用された最初のヌクレアーゼは、ジンクフィンガーヌクレアーゼ (ZNF) と TALEN でした。これらのタンパク質は、特定の DNA 配列を認識して切断するように研究室で改変されました。したがって、対象外のゲノム領域は簡単に削除できますが、その領域で生じた切断を利用して新しい配列を導入することも可能でした。 ZNF と TALEN による編集は、遺伝子組み換え生物 (GMO) やトランスジェニックスの開発に非常に役立ちました。同一に見えるこれら 2 つの概念を区別することが重要です。しかし、まったく同じではありません。GMOは既存のゲノムが改変された生物であり、トランスジェニックは別の異なる種からの DNA を組み込んだ生物です。
動物においては、GMO またはトランスジェニックの生成は、ヒトの病気を再現したり、後にヒト患者を対象とした臨床試験に移行できる治療法を試験したりするのに非常に役立ちました。一方、植物では、GMO やトランスジェニックの生成により、栽培期間を延長するために、干ばつなどの不適切な条件でも生育する新しい変異体の開発が可能になりました。世界的な文脈では、遺伝子を変更することは、改変された生物内で何が起こるかを評価することによってその機能を理解するのに役立ちます。
サンタポーラ塩原の細菌
ZNF および TALEN ヌクレアーゼは研究室で広く使用されていましたが、 CRISPR 編集ツールが以前の競合製品に完全に取って代わられたため、今日ではそれらは事実上現代分子生物学の遺物となっています。 CRISPR は、サンタ ポーラ (スペイン) の塩水ラグーンに生息する細菌内で 90 年代後半に初めて発見された DNA 断片を指します。その発見者であるフランシス・モヒカは、前述の細菌のゲノム内にある反復配列（後にCRISPRと名付けられる）が、ウイルスによる再感染を防御する真の免疫システムを構成している可能性があることに気づきました。これらの細菌は、初めて感染するウイルスから DNA を取り込んで CRISPR 配列で包み、再感染後、CRISPR 配列に隣接するウイルスの取り込まれた領域が新しい病原体に結合し、その DNA を一緒に切断することができます。別のヌクレアーゼ、Cas9 と呼ばれます。この細菌のメカニズムは後に科学者のダウドナとシャルパンティエによって使用され、病原性ウイルスではなく哺乳類細胞の遺伝子を認識し、より特定の領域の切断を誘導する CRISPR 配列を変更しました。 CRISPR の特異性は ZNF や TALEN よりも優れているため、事実上あらゆるゲノム配列に向けることができることは強調する価値があります。ダウドナとシャルパンティエは、サンタポーラ細菌で見つかったこのシステムをあらゆる種で使用できるように適応させました。これが、 2020 年のノーベル化学賞の受賞理由です。
CRISPR の開発により、遺伝子編集がより安価かつ簡単になり、世界中の研究室で利用が拡大されました。今日、培養細胞内の特定の遺伝子を改変することは、かつてないほど簡単になりました。 CRISPR の普及のおかげで流行しているこの遺伝子編集は、私たちがしばらく戦ってきた生物学的問題のいくつかに興味深い解決策を提供します。害虫駆除はその好例です。害虫は、ある種の昆虫が制御されずに増殖し、生態系の他の部分に害を及ぼすことによって引き起こされます。害虫を防除する際の主な困難は、同じ空間に共存する他の生物に毒性を与えることなく、特定の種の個体数を制限できる製品を使用することにあります。
異種移植はもはやフィクションではありません
CRISPR による DNA 編集の精度のおかげで、ペストの発生場所で見つかった他の種のゲノムを変えることなく、ある種の個体を選択的に不妊化する方法がすでに開発されています。さらに、一部の昆虫は病気を媒介して、ある動物から別の動物に病原体を伝染させることができることもわかっています。これは、マラリアを引き起こすマラリア原虫の媒介者として行動するハマダラカの場合です。この滅菌技術は、感染症の予防法としても提案されています。
遺伝子組み換え植物やトランスジェニック植物や動物の作出分野も、CRISPR 現象の到来後に革命を起こしました。これらの個人を以前よりもはるかに速く生成できるだけでなく、その精度は前例のないレベルに達しています。これを証明するのがアバターマウスのケースです。研究室で遺伝病を研究するために、マウスゲノム内の影響を受けたヒト遺伝子に相当する部分が変更されることがよくありました。しかし、 CRISPR の登場により、動物の遺伝子における正確な突然変異を再現することが可能になりました。これは、ゲノムの一文字の変化によって引き起こされる病気がマウスゲノムの同じ位置で模倣され、その結果、ヒトと同じ原因の病気を引き起こす可能性があることを意味します。
動物の遺伝子編集の簡素化により、異種移植としても知られる種間の臓器移植は、数か月前にフィクションではなくなりました。 2021年末、脳死患者に移植されたブタの腎臓が54時間機能していることが判明した。それは単なるブタの腎臓ではなく、移植後の拒絶反応の可能性を高めるタンパク質を発現しないように遺伝子編集された動物でした。 2022 年の今、豚の心臓を移植された最初の人が生きています。この患者は病状のため人間の心臓を移植することができず、 4つのブタの遺伝子が削除され、さらに6つのヒトの遺伝子が追加されたトランスジェニック動物から臓器を移植された。記事の冒頭で述べたように、ドクは自分の車があれば、人間が他の動物の臓器を使って暮らす未来に戻れると想像したでしょうか?
治療面における遺伝子編集の先頭に立つのは、私たちが遺伝子治療として知っているものです。この分野の目的は、病気の原因となる変異遺伝子のコピーを正しいコピーに置き換えてその機能を回復する治療法を開発することです。研究のほとんどは、患者に届く前の前臨床の側面に焦点を当てていますが、すでに承認された治療法があり、臨床試験で有望な結果を示している他の多くの治療法も近い将来に承認されると予想されています。一般に、人間の生活、そして何よりも健康を改善するためにこのような有用な技術が開発されているとき、遺伝子編集の使用に積極的に反対する人はいないように思われるかもしれませんが、編集の線引きはどこにあるのでしょうか?
編集の赤い線を引く
遺伝子編集の最も基本的な制限は、その技術自体によって課せられる制限です。 1 つ目は編集の特異性です。現在のシステムでは、非常に高い効率で目的の配列を編集できますが、目的の DNA に類似した配列に望ましくない突然変異(英語でオフターゲット) も生成されます。さらに、二重らせんが特定の点で切断されただけでプロセスが終了するわけではなく、場合によっては新しい DNA 配列を導入する必要があり、その組み込みが完了することが重要であることを覚えておく必要があります。最後に、科学者は、編集システムが適用されるすべてのセルに効果的に作用する、つまり編集システムの効率を向上させるために、編集システムの改良に取り組んでいます。これらの技術的制限は重要な障害のように見えるかもしれませんが、研究に投資された努力のおかげで、今後数年のうちに克服されることになるとしても驚くべきことではありません。しかし、生物学だけでは対処できない他の種類の問題に直面する必要があります。すべてを希望通りに編集できますか?
編集されたゲノムを持つ3人
CRISPR システムに関してまだ解決する必要がある技術的問題を考慮すると、人間の編集を開始する、または少なくともすべての細胞の編集を開始するのは賢明とは思えません。これが、2018年末に中国の科学者何建奎が世界に発表した恐ろしい実験で起こったことだ。ゲノムが遺伝子編集された最初の3人が誕生した。 Jiankui と彼のチームは、HIV ウイルスが細胞に侵入する際に通過する受容体である CCR5 遺伝子の編集を試みました。エイズを患う親から健康な胚を生成する代替手段があるため、この実験は全く不必要だったが、この条件は科学者が人間を初めて編集したと宣言するための口実として機能しただけだった。現在、編集された 3 人の女の子の健康状態については何もわかっていませんが、編集が完全に正しく機能しなかったことはわかっています。 3 つの胚のうち 1 つでは、各遺伝子の 2 コピーのうち 1 つだけで編集が発生しましたが (ヘテロ接合性)、別の胚では、胚のすべての細胞で編集が完了していませんでした (モザイク現象)。 CCR5 のような遺伝子を編集する場合の問題は、その機能も詳しくわかっていないため、編集の結果を予測するのが難しいことです。不適切な実験計画とは別に、中国の科学者がヒト胚の編集とその後の移植を禁止する法律や倫理規定を一つ一つ無視したという事実を見失ってはなりません。この倫理的および法的規範の違反により、科学者ジャンクイは懲役刑に処せられました。
未来的な議論
この種の実験が、人間の編集時に注意を要するめまいの感覚を引き起こすのは明らかに自然なことですが、社会のすべてのグループがそのように考えているわけではありません。トランスヒューマニズムは、科学の発展に支えられた人間性の限界を克服することを提案する潮流です。
この運動は、非治療目的の遺伝子編集、つまり強化と呼ばれるものを激しく擁護しています。編集ツールを使えばあらゆる遺伝子を書き換えることができるのであれば、なぜ病状を引き起こす遺伝子だけを書き換えることができるのでしょうか?したがって、ジョージ・チャーチのような科学者は、身体的痛みに対する耐性、筋肉の柔軟性、骨の強度などの側面に関係する、導入したい変異のリストを作成しました。
現時点では未来的な議論のように見えるかもしれないが、近い将来、遺伝子編集がより安全で信頼できるものになると、決定的な問題となり、それに対処するためのコンセンサスが私たち自身の将来にとって基礎となるだろう。人類は、自分自身の歴史を書き記すだけでなく、遺伝子を書き換え、あるいは落書きすることもできる瞬間が目前に迫っています。一方、物語のこの時点で、私たちに残された唯一のことは、デロリアンに乗って現在に戻ることです。
この記事はもともとMuy Interesanteの印刷版に掲載されたものです。
